《人间世2》里的三阴乳腺癌患者闫宏微还是走啦！

命运仿佛和她开了个玩笑，经历了乳腺全切和淋巴清扫术后仍旧肺转移，能用的化疗方案都尝试了，但很快就耐药（包括铂类、蒽环类、紫杉醇类等）。

BRCA基因检测阴性，与靶向治疗擦肩而过。

远赴美国求医，接受CDK4/6抑制剂治疗，却依旧失败。

最后使用免疫（O药）+靶向（贝伐单抗）+化疗（卡铂）联合治疗，但还是没有阻止死神的到来！

三阴乳腺癌到底是怎样的疾病？竟如此凶恶？

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的一种乳腺癌亚型。

全国癌症最新统计数据显示，乳腺癌每年发病率约30.4万，居女性发病首位，死亡7.0万；而三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%~20%，主要存在以下特点：
（1）TNBC发病年龄相对年轻；
（2）临床分期大多不晚，腋窝淋巴结常为阴性；
（3）对激素和靶向治疗（除BRAC突变）治疗不敏感，对化疗易耐药；
（4）极具侵袭性且复发率高，内脏转移发生率高；
（5）远期预后较其他亚型乳腺癌差，复发转移患者中位生存期约为9.6个月，5年生存率仅为14%，TNBC约占乳腺癌死亡患者的25%。

晚期或转移性三阴性乳腺癌尚无标准化疗方案，很长时间化疗为唯一的治疗途径。

2018年PARP抑制剂奥拉帕利实现了三阴性乳腺癌靶向治疗的突破。

2019年T药联合白蛋白结合型紫杉醇获批，这或许标志着免疫治疗的来临。

化疗是转移性TNBC治疗的基石。对于晚期TNBC，指南推荐的治疗方案包括单药紫杉类、卡培他滨、吉西他滨、铂类以及联合方案GT、GP、XT、XP、NP、NX等。

铂类对BRCA1/2突变的患者更加敏感。卡铂治疗BCRA1/2突变患者的ORR显着优于多西他赛（68.0%对比33.3%），而在无BRCA1/2突变的患者中，ORR相近（28.1%对比36.6%）。

尽管三阴性乳腺癌对蒽环类、烷化剂、紫杉类和铂类药物可能敏感，但患者预后仍远比其他分子亚型的乳腺癌患者差，亟需新的治疗手段出现。

2018年基于OlympiAD研究和EMBRACA 研究，PARP抑制剂奥拉帕利和他唑帕利被FDA批准用于携带BRCA突变的HER2阴性的转移性乳腺癌（三阴性乳腺癌患者10%-20%的患者携带BRCA突变）。

研究证实PARP抑制剂olaparib（奥拉帕利）和talazoparib（他唑帕利）单药用于晚期二线及以上BRCA1/2基因突变TNBC患者具有良好临床疗效与安全性，OS均有显著改善。

目前，针对TNBC新靶点的已开展了多个探索，EGFR/PI3K/AKT/mTOR/ CDK4/6抑制剂、雄激素受体抑制剂和ADC药物等都在开展探索，但受制于靶点的选择和靶向药物的疗效及不良反应，需要更为有效和安全的三阴性乳腺癌治疗策略。

近年来免疫治疗的出现为许多癌症患者带来新的希望，也为治疗化疗多重耐药的TNBC提供了曙光。而 TNBC的突变负荷较高且淋巴细胞浸润比例高也为TNBC的免疫治疗提供了理论基础。

基于IMpassion130研究，2019年3月8日， FDA加速批准了T药联合白蛋白结合型紫杉醇用于一线治疗PD-L1表阳性且无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。2019年ASCO更新的IMpassion130研究结果， T药联合白蛋白结合型紫杉醇组相比安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇组PFS显著改善了1.7个月（P=0.002），OS虽然整体人群未观察到显著统计学差异，但在PD-L1阳性患者中增加了7个月的生存获益。

但另一项II期研究Keynote-086，其B队列中K药在PD-L1阳性mTNBC中ORR达到21.4%， PFS达2.1个月，并不优于传统化疗。

结合正在开展的IMpassion131（T药+紫杉醇）、IMpassion132（T药+吉西他滨和卡铂）以及KEYNOTE-355（K药+白紫/紫杉醇、K药+吉西他滨和卡铂）研究，可以看到未来免疫抑制剂联合化疗的治疗是TNBC一线免疫治疗的主要方向。

目前三阴乳腺癌的免疫二线和后线研究主要是单药治疗，疗效有限。

早期研究KEYNOTE-012研究显示在PD-L1+的mTNBC患者中单药治疗的ORR为18.5%，DCR为44.4%。Keynote-086研究A列队中二线及以上的单药治疗的ORR仅为5.3%。

Ⅲ期KEYNOTE-119，大于2线的mTNBC患者免疫单药治疗ORR仅为9.60%，与化疗相比，K药后线治疗TNBC未能达到预先设定的OS优势。

纵观免疫抑制剂在TNBC的二线及后线的治疗，现有结果还不能令人满意，需要进一步探索，未来研究的方向可以考虑免疫治疗联合化疗/靶向治疗/放疗及其他的联合治疗策略。

刚刚过去的2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS），Ⅲ期研究KEYNOTE-522做了公布，这是免疫治疗在乳腺癌新辅助治疗领域的首次成功，也是继Impassion -130研究后乳腺癌免疫治疗领域的里程碑性事件。中期分析显示K药联合化疗新辅助能显著提高pCR率（64.8％ vs 51.2％），同时术后K药辅助治疗有延长患者EFS的趋势，需最终结果的进一步确认。

但其他免疫抑制剂在TNBC新辅助领域进行的探索研究都以失败告终。
（1）I药的GeparNeuvo研究显示联合durvalumab， pCR率能提升9.2%（53.4% vs 44.2%），但未达预设66%。
（2）T药的NeoTRIPa研究显示，在白蛋白紫杉醇+卡铂基础上联合T药单抗新辅助治疗并未显著提高pCR率（43.5% vs 40.8%）。

特瑞普利单抗单药在标准治疗无效的重度晚期TNBC患者中显现出一定疗效和可控的安全性。

目前两个药都在进行相关III期注册临床试验，期待他们的结果。

三阴性乳腺癌作为一种极具侵袭性的疾病，治疗方案有限。晚期三阴性乳腺癌患者可选择基因检测，若检测出BRCA基因突变可选用奥拉帕利或者他唑帕利，若无基因突变则可选择铂类药物联合化疗，而FDA批准的T药联合疗法，对于PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者来说，或许是癌症黑匣子里的一束微光，是一张能生存5年的通行证。